# Терпены и терпеноиды как платформенные молекулы Ферментационные терпены и терпеноиды — фарнезен, лимонен, валенсен, сквалан — заменяют нефтехимические и растительно-экстрактивные аналоги в косметике, вкусоароматике, топливных добавках по мере масштабирования микробной инженерии мевалонатного пути. Source: https://bioecon.ru/technology/terpenes-terpenoids-platform-molecules/ Updated: 2026-08-18 ## Обзор и цепочка создания стоимости Маркеры: [EC: REACH и регулирование пищевых ароматизаторов (EU 1334/2008) | OECD: Промышленная биотехнология | Регулятор: FDA (США), EFSA (ЕС), REACH (ЕС)] Терпены и терпеноиды — изопреноидные молекулы, построенные из пятиуглеродных звеньев изопентилпирофосфата (IPP) и диметилаллилпирофосфата (DMAPP), — переходят от растительной экстракции и нефтехимического синтеза к прецизионной ферментации как категория платформенных химикатов, охватывающая косметику, вкусоароматические вещества, фармацевтику и топливные добавки. Amyris первой масштабировала этот переход: её ферментационная платформа Biofene производит транс-бета-фарнезен из сахарозы сахарного тростника в инженерных дрожжах *Saccharomyces cerevisiae*, который затем гидрируется и димеризуется в Neossance Squalane — косметический эмолент со 100%-ным сертификатом биооснованности USDA и одобрением Ecocert, занявший, по оценкам, около 40% мирового рынка высокочистого сквалана по состоянию на конец 2025 года, производимый на четырёх независимых линиях ферментации на заводе Barra Bonita в Бразилии. Manus Bio владеет запатентованной ферментной технологией (инженерные варианты цитохрома P450 и оксидазы SrKO) для превращения сесквитерпенов, таких как валенсен, в оксигенированные производные вроде нооткатона. В Европе Evolva и Isobionics (приобретена BASF) обе коммерциализируют ферментационный валенсен пищевой чистоты — Isobionics под брендом Valencene Pure с регуляторным допуском в Японии с 2020 года, а Evolva — с чистотой до 94%, соответствующей правилам ЕС для пищевых ароматизаторов, — тогда как Givaudan продолжает выпускать новые молекулы-предшественники ароматов (Scentaurus PolyDoux, февраль 2026 года) наряду со своей давней линейкой терпеновых ингредиентов. Китай, для сравнения, остаётся в первую очередь экспортёром натурально экстрагированного терпенового сырья (d-лимонен из переработки цитрусовых, терпентинные производные), а не подтверждённой платформой прецизионной ферментации. Основные направления терпенов и терпеноидов как платформенных молекул: 1. **Инженерия мевалонатного пути (MVA):** перестройка нативного изопреноидного пути дрожжей — в первую очередь усечённая, лишённая мембранного якоря HMG-CoA редуктаза (tHMGR) плюс дополнительные копии генов ацетил-КоА и FPP-синтазы — для максимизации потока к целевому терпену. 2. **Инженерия терпенсинтаз и оксидаз:** установка конкретной синтазы (лимоненсинтаза, фарнезенсинтаза) или оксидазы (оксидаза валенсена класса SrKO), превращающей универсальный пренилпирофосфатный предшественник в целевой монотерпен, сесквитерпен или оксигенированное производное. 3. **In-situ секвестрация продукта (ISPS):** непрерывное извлечение терпена в биосовместимую органическую фазу в ходе ферментации, поскольку терпены токсичны для мембраны клетки-хозяина при концентрациях выше примерно 1-2 г/л в водной фазе. 4. **Каталитическая даунстрим-конверсия:** гидрирование или димеризация ферментированного терпенового предшественника (например, фарнезена в сквалан) для получения конечной коммерческой молекулы. ### Секторальная цепочка создания стоимости ``` [Сахарное/липидное сырьё] ──> [Ферментация (путь MVA/MEP)] ──> [In-situ экстракция и сепарация] ──> [Каталитическое рафинирование] │ (Дистилляция / гидрирование) │ ▼ [B2B-релиз: косметика, вкусоароматика, топливо] <─── [QA/QC и комплаенс (REACH, ASTM D6866)] <─── [Очистка] ``` ### Уровни цепочки создания стоимости | Уровень | Описание | Ключевые входы/выходы | |:---|:---|:---| | **1. Сырьё** | Источники ферментируемых сахаров (сахароза, глюкоза) или липидных предшественников для организма-хозяина. | **Вход:** Сахароза сахарного тростника, кукурузная глюкоза.
**Выход:** Ферментационное сырьё. | | **2. Ферментация (путь MVA/MEP)** | Культивирование инженерных дрожжей или бактерий с оптимизированным изопреноидным путём и целевой терпенсинтазой. | **Вход:** Инженерный штамм, сырьё, биореактор.
**Выход:** Терпеновый предшественник, секретируемый в бульон. | | **3. In-situ экстракция и фазовая сепарация** | Непрерывное распределение токсичного терпена в органическую фазу растворителя во время ферментации с последующим разделением фаз. | **Вход:** Биосовместимый растворитель, центробежные сепараторы.
**Выход:** Сырая терпеновая масляная фаза. | | **4. Очистка** | Вакуумная дистилляция или газовая отгонка для удаления побочных продуктов жирных кислот и метаболитов. | **Вход:** Сырой терпен.
**Выход:** Высокочистый терпеновый мономер. | | **5. Каталитическое рафинирование** | Гидрирование или димеризация очищенного терпена в конечную целевую молекулу там, где это требуется (например, фарнезена в сквалан). | **Вход:** Очищенный терпен, водород, катализатор.
**Выход:** Готовая специальная молекула. | | **6. QA/QC и комплаенс-релиз** | Проверка чистоты методом ГХ-МС, подтверждение доли биогенного углерода (ASTM D6866) и прохождение регистрации REACH/пищевых ароматизаторов. | **Вход:** ГХ-МС анализ, регуляторные досье.
**Выход:** Сертифицированный, готовый к B2B продукт. | Сквозные технологии сектора: - **Инженерия усечённой HMG-CoA редуктазы (tHMGR):** удаление мембранного якорного домена лимитирующего фермента мевалонатного пути, чтобы он оставался растворимым и активным при высокой копийности — стандартный приём инженерии дрожжей, лежащий в основе платформы Biofene компании Amyris. - **Инженерия терпенсинтаз/оксидаз:** установка конкретной синтазы (лимоненсинтаза, превращающая GPP в лимонен) или инженерной оксидазы класса P450/SrKO (превращающей валенсен в нооткатон) для получения точной целевой молекулы. - **In-situ секвестрация продукта:** наслоение органического растворителя, добавляемого во время ферментации, которое непрерывно удаляет терпен из токсичной водной фазы — стандартное решение проблемы мембранной токсичности терпенов выше примерно 1-2 г/л. --- ## США США — родина наиболее масштабированного коммерческого производителя платформы (Amyris) наряду со специалистами по ферментной инженерии, разрабатывающими следующее поколение оксигенированных терпеноидов. ### Ферментация Amyris в масштабе сквалана, оксидазно-инженерный нооткатон Manus Bio, пивот к B2B после 2024 года - **Amyris:** её ферментационная платформа Biofene превращает сахарозу бразильского сахарного тростника в транс-бета-фарнезен в инженерных дрожжах *S. cerevisiae*, затем гидрирует и димеризует его в Neossance Squalane, занимая, по оценкам, около 40% мирового рынка высокочистого сквалана по состоянию на конец 2025 года на четырёх линиях ферментации завода Barra Bonita в Бразилии; компания вышла из процедуры банкротства по главе 11 в 2024 году, сосредоточившись на B2B-поставках ингредиентов партнёрам, включая Givaudan и DSM-Firmenich. - **Manus Bio:** владеет запатентованной технологией (заявки поданы и получены в 2024-2026 годах) для производства оксигенированных сесквитерпенов, таких как нооткатон и нооткатол, из валенсена с использованием инженерных ферментов цитохрома P450 и оксидаз класса SrKO, экспрессируемых в бактериальных или дрожжевых клетках-хозяевах. - **Регуляторный контекст:** путь GRAS (Generally Recognized as Safe) FDA для ферментационных вкусоароматических молекул остаётся стандартным маршрутом на рынок для терпенов, производимых в США для применения в пищевой, косметической и парфюмерной продукции. --- ## КНР Терпеновый сектор Китая по-прежнему сосредоточен на натуральной экстракции и экспорте сырья, а не на подтверждённой промышленной платформе прецизионной ферментации, сопоставимой с американскими и европейскими аналогами. ### Экспортная база натурального сырья, комплаенс-ориентация на REACH для экспортёров, отсутствие независимо подтверждённого ферментационного производителя - **База натурального сырья:** Китай остаётся крупным мировым источником натурально экстрагированного терпенового сырья — d-лимонена из переработки цитрусовых и терпентинных фракций из хвойных пород — поставляя сырьё для нижестоящих производителей вкусоароматических веществ, растворителей и специальной химии. - **Ориентация на экспортный комплаенс:** китайские экспортёры терпен-производных химикатов в ЕС работают в рамках регистрации REACH и всё чаще стремятся к сертификации в духе ISCC PLUS для соответствия требованиям покупателей. - **Разрыв в ферментационной платформе:** в отличие от США и ЕС, ни один китайский производитель терпенов методом прецизионной ферментации не мог быть независимо подтверждён живым источником 2026 года в масштабе, сопоставимом с Amyris, Evolva или Isobionics — развитие этого направления здесь отстаёт от базы натуральной экстракции. --- ## ЕС Европа является родиной двух независимых коммерческих производителей валенсена методом ферментации, а также ведущего парфюмерного дома, продолжающего выпускать новые терпен-смежные ингредиенты. ### Валенсен пищевой чистоты Isobionics/BASF и Evolva, запуски Givaudan новых ароматических предшественников в 2026 году, соответствие регулированию ароматизаторов ЕС - **Isobionics (BASF):** коммерциализирует ферментационный валенсен под брендом Valencene Pure пищевой чистоты, с регуляторным допуском в Японии с 2020 года и продолжающимся масштабированием производства под собственностью BASF. - **Evolva:** производит ферментационный валенсен с чистотой до 94%, соответствующей требованиям регламента ЕС по пищевым ароматизаторам (EU 1334/2008) для использования в пищевой и напиточной продукции. - **Givaudan:** запустила Scentaurus PolyDoux — последнее дополнение своей палитры ароматических предшественников — в феврале 2026 года, и продолжила представлять новые инновации ингредиентов Active Beauty на выставке in-cosmetics Global 2026 — часть давнего портфеля терпен-производных ингредиентов (пачулол, амброксид-подобные молекулы) наряду с такими партнёрами, как Amyris. --- ## Ведущие компании и научно-исследовательские институты | Компания / Институт | Страна | Ключевые продукты / платформы | Технологические особенности | Статус на 2026 год | |:---|:---|:---|:---|:---| | **Amyris** | 🇺🇸 США | *Biofene* фарнезен, *Neossance* Squalane | Инженерия пути MVA, tHMGR, ~40% мирового рынка сквалана | commercial | | **Manus Bio** | 🇺🇸 США | Оксигенированные терпеноиды (нооткатон/нооткатол) | Инженерные каскады оксидаз P450/SrKO | operating | | **Evolva** | 🇨🇭 Швейцария | Ферментационный валенсен (чистота до 94%) | Ферментация, соответствующая регулированию ароматизаторов ЕС | operating | | **Isobionics (BASF)** | 🇳🇱 Нидерланды | *Valencene Pure* | Пищевая ферментация, одобрена в Японии с 2020 года | operating | | **Givaudan** | 🇨🇭 Швейцария | *Scentaurus PolyDoux*, терпен-производные ингредиенты | Дизайн молекул-предшественников ароматов | commercial | --- ## Технологический стек и инновации Стек терпеновой платформы сочетает инженерию изопреноидного пути с даунстрим-экстракцией и каталитической конверсией для получения конкретной коммерческой молекулы: 1. **Инженерия мевалонатного пути (tHMGR):** - Усечение HMG-CoA редуктазы с удалением мембранного якорного домена сохраняет лимитирующий фермент мевалонатного пути растворимым и стабильным при высоком уровне экспрессии — базовый инженерный приём, лежащий в основе масштабированных дрожжевых терпеновых платформ вроде Biofene компании Amyris. 2. **Инженерия терпенсинтаз и оксидаз:** - Установка конкретного терминального фермента — синтазы, превращающей универсальный пренилпирофосфатный предшественник в целевой терпен, или оксидазы (класса SrKO, как у Manus Bio), превращающей один терпен в оксигенированное производное вроде нооткатона, — определяет, какую именно молекулу производит данный инженерный штамм. 3. **In-situ секвестрация продукта (ISPS):** - Поскольку терпены токсичны для мембраны клетки-хозяина при концентрациях выше примерно 1-2 г/л в водной фазе, в ферментер непрерывно подаётся фаза органического растворителя для извлечения терпена по мере его образования, что позволяет достигать намного более высоких итоговых титров, чем это было бы возможно иначе. --- ## Цепочки создания стоимости и пайплайны производства ### Промышленный пайплайн производства ферментационного сквалана из транс-бета-фарнезена ``` ┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐ │ 1. Аэробная fed-batch │ ───> │ 2. In-situ экстракция │ │ дрожжевая ферментация │ │ фарнезена (ISPS) │ └───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐ │ 4. Вакуумная дистилляция │ <─── │ 3. Фазовая сепарация и │ │ до высокой чистоты │ │ сбор сырого масла │ └───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐ │ 5. Каталитическое │ ───> │ 6. Фильтрация, QA/QC и │ │ гидрирование до сквалана│ │ B2B-релиз │ └───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘ ``` #### Этап 1: Аэробная fed-batch дрожжевая ферментация Инженерные дрожжи *S. cerevisiae*, несущие усечённую HMG-CoA редуктазу и сверхэкспрессированную фарнезенсинтазу, выращиваются в режиме fed-batch на сахарозе сахарного тростника, секретируя транс-бета-фарнезен по мере ферментации. #### Этап 2: In-situ экстракция фарнезена (ISPS) Биосовместимая фаза органического растворителя непрерывно вводится в ферментер, распределяя секретируемый фарнезен из токсичной водной фазы и защищая дрожжи от мембранного повреждения по мере роста титров. #### Этап 3: Фазовая сепарация и сбор сырого масла Ферментационный бульон обрабатывается на центробежных сепараторах, разделяющих его на фракцию дрожжевой биомассы, водную фракцию и фазу сырого масла фарнезена, которая затем промывается для удаления остаточных твёрдых частиц клеточной культуры. #### Этап 4: Вакуумная дистилляция до высокой чистоты фарнезена Сырое масло проходит вакуумную дистилляцию для удаления остаточных жирных кислот и метаболитов дрожжей, давая транс-бета-фарнезен высокой чистоты, необходимой для последующей каталитической конверсии. #### Этап 5: Каталитическое гидрирование до сквалана Очищенный фарнезен гидрируется и димеризуется на металлическом катализаторе под давлением водорода, насыщая его двойные связи с получением стабильного, полностью насыщенного сквалана (C30H62). #### Этап 6: Фильтрация, QA/QC и B2B-релиз Продукт фильтруется для удаления остаточного катализатора, анализируется методом ГХ-МС для подтверждения чистоты и доли биогенного углерода, упаковывается для отгрузки косметическим и фармацевтическим производителям по долгосрочным B2B-соглашениям о поставках.