# Лекарственные препараты на основе нуклеиновых кислот (олигонуклеотиды) Короткие синтетические олигонуклеотиды — siRNA и антисмысловые — связываются с матричной РНК мишени, подавляя или перепрограммируя ген болезни, что обеспечивается адресацией GalNAc в печень и сахарофосфатной химией, с множеством одобренных препаратов в редких, неврологических и кардиометаболических заболеваниях. Source: https://bioecon.ru/technology/nucleic-acid-therapeutics/ Updated: 2026-08-18 ## Обзор и цепочка создания стоимости Маркеры: [EC: Регламент ATMP (EC No 1394/2007) + руководство FDA по олигонуклеотидным препаратам | OECD: Bio-pharma | Regulator: FDA (США), EMA (ЕС), NMPA (Китай)] Лекарственные препараты на основе нуклеиновых кислот — это короткие синтетические олигонуклеотиды (малые интерферирующие РНК, siRNA, и антисмысловые олигонуклеотиды, ASO), разработанные для связывания со специфической матричной РНК и либо подавления её (RNAi/RNase H), либо перепрограммирования сплайсинга. В отличие от мРНК-препаратов (рассматриваются в смежной статье о мРНК-платформах) или вирусной генной терапии, олигонуклеотиды синтезируются химически, настраиваемы и всё чаще вводятся простой подкожной инъекцией благодаря адресации GalNAc в печень. Alnylam коммерчески лидирует в RNAi препаратом AMVUTTRA (вутрисиран) для ATTR-амилоидоза, отмечая в первом квартале 2026 года год с момента запуска в США; Ionis, пионер антисмысловой терапии, подал заявку на новый препарат zilganersen для болезни Александра, принятую FDA для приоритетного рассмотрения и лицензированную Recordati вне США; ASO-препараты Sarepta для Дюшенна Amondys 45 и Vyondys 53 находятся на дополнительном рассмотрении FDA с решением к февралю 2027 года; а Silence Therapeutics (Великобритания) развивает пайплайн siRNA при редких заболеваниях крови и кардиометаболической патологии. Ключевые направления нуклеиновых терапевтических препаратов: 1. **Терапевтика на основе РНК-интерференции (siRNA/RNAi):** GalNAc-конъюгированная siRNA, подавляющая печёночные мишени путём спаривания по Уотсону-Крику и расщепления мРНК через RISC — Alnylam (AMVUTTRA, Onpattro), Silence Therapeutics. 2. **Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO):** ASO, деградирующие через RNase H или переключающие сплайсинг, перенаправляющие процессинг мРНК — Ionis (Spinraza, zilganersen), Sarepta (Amondys 45, Vyondys 53). 3. **Доставка и химия олигонуклеотидов (GalNAc Conjugation):** N-ацетилгалактозаминовые лиганды для адресации к гепатоцитам, а также сахарные модификации 2'-MOE / 2'-OMe / constrained-ethyl и фосфоротиоатный остов для стабильности и активности. 4. **Редкие, неврологические и кардиометаболические показания (Rare Disease):** ATTR-амилоидоз, спинальная мышечная атрофия, миодистрофия Дюшенна, болезнь Александра и редкие заболевания крови — плацдармы, где олигонуклеотиды впервые коммерциализированы. ### Отраслевая цепочка создания стоимости ``` [ген болезни / мРНК-мишень] ──> [дизайн ASO / siRNA + GalNAc] ──> [синтетический олигонуклеотидный препарат] │ (подкожное / системное) │ ▼ [одобренный препарат] <─── [клиническое исследование + GMP-производство] <─────┘ ``` ### Уровни цепочки создания стоимости | Уровень | Описание | Ключевые входы/выходы | |:---|:---|:---| | **Дизайн мишени и последовательности** | идентификация мРНК болезни и дизайн последовательности ASO/siRNA | Вход: геномика, анализ.
Выход: лидерная последовательность. | | **Синтез и модификация** | твёрдофазный синтез с сахарной/остовной химией, конъюгация GalNAc | Вход: нуклеотиды, реагенты.
Выход: субстанция. | | **Формулирование и доставка** | форма для целевой ткани (подкожное GalNAc, LNP, конъюгат) | Вход: олиго, лиганд.
Выход: препарат. | | **Доклиника и клиника** | ФК/ФД, IND-исследования и испытания на людях | Вход: препарат, субъекты.
Выход: клинические данные. | | **Регулирование и производство** | GMP-масштабирование (CMO/CDMO), подача NDA/MAA и одобрение | Вход: данные, завод.
Выход: одобрение. | | **Запуск и фармаконадзор** | доступ на рынок, доступ пациентов и пострегистрационный надзор | Вход: одобрение, поле.
Выход: выручка, безопасность. | Сквозные технологии сектора: - **Адресация GalNAc в печень (GalNAc Conjugation):** Alnylam, Ionis и Silence используют N-ацетилгалактозаминовую конъюгацию для направления подкожных олигонуклеотидов к гепатоцитам, превращая их в амбулаторные препараты. - **Сахарная и остовная химия (Oligonucleotide Chemistry):** сахарные остатки 2'-O-метоксиэтил (Ionis), constrained-ethyl и 2'-OMe/2'-F (Alnylam) с фосфоротиоатным остовом обеспечивают стабильность к нуклеазам, аффинность и активность. - **Разнообразие механизмов (Mechanism):** ASO, деградирующие через RNase H (Ionis, Sarepta), ASO, переключающие сплайсинг (Sarepta, Дюшенн), и siRNA, расщепляющие через RISC (Alnylam, Silence), покрывают широкий механизм с одного химического класса. --- ## США США коммерчески закрепляют олигонуклеотидные препараты — Alnylam, Ionis и Sarepta базируются в США, котируются на NASDAQ и владеют франшизой одобренных препаратов. ### Alnylam, Ionis, Sarepta, рассмотрение FDA - **Alnylam:** ведущая RNAi-компания; AMVUTTRA (вутрисиран) одобрена при обеих формах ATTR-амилоидоза, причём первый квартал 2026 года отмечает год с момента запуска ATTR-CM в США — значимая коммерческая веха; предшественник, siRNA-препарат patisiran, не прошёл рассмотрение FDA в 2023 году, прежде чем вутрисиран преуспел за счёт перепроектирования исследования. - **Ionis Pharmaceuticals:** пионер антисмысловой терапии; FDA приняло заявку на новый препарат zilganersen при болезни Александра для приоритетного рассмотрения, а Ionis лицензировала zilganersen компании Recordati для всех стран вне США, развивая наследие Spinraza (нусинерсен, СМА). - **Sarepta Therapeutics:** её ASO-препараты при миодистрофии Дюшенна Amondys 45 (казимерсен) и Vyondys 53 (голодирсен) находятся на дополнительном рассмотрении FDA для полного одобрения, с решением к 28 февраля 2027 года, наряду с текущими данными ESSENCE. - **Рамки FDA:** олигонуклеотидные препараты рассматриваются как заявки на новые препараты по руководству FDA с пострегистрационными требованиями; решения FDA по patisiran (2023) и вутрисирану (2025) показывают, что дизайн исследования, а не механизм, определяет исход. --- ## КНР Китайская область олигонуклеотидных препаратов развивается, концентрируясь на платформенных стартапах и мРНК-смежной работе, а не на глубокой франшизе одобренных siRNA/ASO. ### зарождающиеся олиго-платформы, путь NMPA - **Зарождающиеся платформы:** отечественные биотех-компании (например, Ribo Life Science и аналоги) строят siRNA/мРНК-платформы, однако обогащение вернуло платформенное и пайплайновое освещение, а не подтверждённый источниками одобренный китайский олигонуклеотидный препарат, поэтому блок CN описан качественно. - **Путь NMPA:** олигонуклеотидные препараты рассматриваются в рамках лекарственного регулятора National Medical Products Administration, причём кандидаты GalNAc-siRNA вступают в клиническую разработку позади лидеров США/ЕС. - **Тяга CRO/CDMO:** китайская база производства олигонуклеотидов (WuXi и др.) поддерживает глобальное обеспечение, связывая отечественное зарождающееся поле с мировым уровнем CMO/CDMO. --- ## ЕС Европа представляет RNAi-пайплайн Silence Therapeutics (Великобритания) и регулятора ЕС EMA, который авторизует олигонуклеотидные препараты централизованно. ### Silence Therapeutics, EMA, контекст ATMP - **Silence Therapeutics (Великобритания):** развивает пайплайн siRNA при редких заболеваниях крови и кардиометаболической патологии на платформе mRNAi GOLD, с обнадёживающими клиническими результатами 2026 года, представленными в корпоративной презентации за июнь 2026 года. - **Рамки EMA:** олигонуклеотидные препараты получают централизованное разрешение на маркетинг в ЕС от Европейского агентства лекарственных средств; классификация передовой терапии (ATMP) применяется там, где продукт граничит с генной терапией, согласно Регламенту (ЕС) № 1394/2007. - **Европейское производство и лицензирование:** европейские фирмы лицензируют олигонуклеотидные активы происхождения США (например, лицензия Recordati на zilganersen ex-США от Ionis), а европейские CDMO участвуют в цепочке GMP-синтеза. --- ## Ведущие компании и научно-исследовательские институты | Компания / Институт | Страна | Ключевые продукты / платформы | Технические особенности | Статус 2026 | |:---|:---|:---|:---|:---| | **Alnylam** | 🇺🇸 США | *AMVUTTRA (вутрисиран)* | RNAi, GalNAc, ATTR | commercial | | **Ionis Pharmaceuticals** | 🇺🇸 США | *Spinraza, zilganersen* | ASO, RNase H, 2'-MOE | commercial | | **Sarepta Therapeutics** | 🇺🇸 США | *Amondys 45, Vyondys 53* | ASO, переключение сплайсинга, Дюшенн | commercial | | **Silence Therapeutics** | 🇬🇧 Великобритания | *пайплайн siRNA mRNAi GOLD* | RNAi, редкие заболевания крови | operating | --- ## Технологический стек и инновации Стек сочетает точный дизайн последовательностей с медикаментозной химией (сахара, остов, конъюгат) и стратегией доставки, так что синтетический олигонуклеотид достигает своей ткани и взаимодействует с мРНК в амбулаторных условиях. 1. **РНК-интерференция (siRNA/RNAi):** - GalNAc-конъюгированная siRNA AMVUTTRA (вутрисиран) от Alnylam подавляет мРНК TTR в гепатоцитах и одобрена при обеих формах ATTR-амилоидоза, причём первый квартал 2026 года отмечает год с момента запуска ATTR-CM в США. - Silence Therapeutics применяет платформу mRNAi GOLD к кандидатам siRNA при редких заболеваниях крови и кардиометаболической патологии, сообщая об обнадёживающих результатах 2026 года. 2. **Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO):** - NDA на zilganersen (болезнь Александра) от Ionis находится на приоритетном рассмотрении FDA и лицензирован Recordati ex-США, развивая антисмысловую франшизу Spinraza (СМА). - ASO Amondys 45 и Vyondys 53 от Sarepta, переключающие сплайсинг, находятся на дополнительном рассмотрении FDA для полного одобрения при Дюшенне, с решением к февралю 2027 года. 3. **Доставка и химия (GalNAc Conjugation):** - Конъюгация GalNAc направляет подкожные олигонуклеотиды к гепатоцитам, тогда как сахарные остатки 2'-MOE (Ionis), constrained-ethyl и 2'-OMe/2'-F (Alnylam) с фосфоротиоатным остовом обеспечивают стабильность и аффинность, необходимые для активности in vivo. - Именно этот химико-доставочный слой превратил олигонуклеотиды из исследовательских инструментов в препараты для повторного подкожного введения. --- ## Цепочки и производственные трубопроводы ### Промышленный трубопровод олигонуклеотидного препарата (FDA NDA / EMA MAA, Регламент ATMP) ``` ┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐ │ 1. Дизайн мишени и │ ───> │ 2. Синтез и │ │ последовательности │ │ модификация │ └───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐ │ 4. Доклиника и клиника │ <─── │ 3. Формулирование и │ └───────────────────────────┘ │ доставка │ └───────────────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐ │ 5. Регулирование и │ ───> │ 6. Запуск и │ │ GMP-производство │ │ фармаконадзор │ └───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘ ``` #### Этап 1: Дизайн мишени и последовательности МРНК болезни идентифицируют из геномики, а лидерную последовательность ASO или siRNA проектируют против неё по правилам спаривания Уотсона-Крика, скринируя в клеточных тестах. #### Этап 2: Синтез и модификация Лидерную последовательность синтезируют твёрдофазным методом с сахарными (2'-MOE, cEt, 2'-OMe/2'-F) и фосфоротиоатными остовными модификациями и конъюгируют с GalNAc или иным нацеливающим лигандом, получая субстанцию. #### Этап 3: Формулирование и доставка Модифицированный олигонуклеотид формулируют для пути доставки — обычно подкожного для GalNAc-siRNA, иногда LNP для экстрапечёночных мишеней — получая препарат. #### Этап 4: Доклиника и клиника IND-обеспечивающая фармакология, фармакокинетика и токсикология поддерживают первые исследования на людях, затем pivotal-исследования (ATTR для вутрисирана, Дюшенн для Amondys 45, болезнь Александра для zilganersen) формируют набор данных по эффективности и безопасности. #### Этап 5: Регулирование и GMP-производство CMO/CDMO масштабирует GMP-синтез олигонуклеотидов, а спонсор подаёт NDA (США) или MAA (ЕС); FDA приняло zilganersen для приоритетного рассмотрения, а sNDA Sarepta находятся на рассмотрении с решением в феврале 2027 года. #### Этап 6: Запуск и фармаконадзор После одобрения препарат выводится на рынок с программами доступа для пациентов и пострегистрационным фармаконадзором — как Alnylam реализует для AMVUTTRA через год после запуска ATTR-CM в США.