# Олигосахариды грудного молока (HMO) Прецизионно ферментированные олигосахариды грудного молока — 2'-фукозиллактоза, LNnT и сиалированные сахара, производимые инженерными E. coli или дрожжами, — питающие бифидобактерии детских смесей и блокирующие прикрепление патогенов, ныне расширяющиеся от детского питания к добавкам здоровья кишечника взрослых. Source: https://bioecon.ru/technology/human-milk-oligosaccharides-hmos/ Updated: 2026-08-18 ## Обзор и цепочка создания стоимости Маркеры: [EC: Регламент ЕС о новых пищевых продуктах 2015/2283 | OECD: Промышленная биотехнология | Регулятор: FDA (США), NHC/NMPA (Китай), EFSA (ЕС)] Олигосахариды грудного молока (HMO) — это сложные углеводы, третий по объёму твёрдый компонент грудного молока после лактозы и липидов, проходящие в основном непереваренными через верхние отделы желудочно-кишечного тракта младенца и вместо этого служащие селективным субстратом, питающим полезную *Bifidobacterium infantis* и блокирующим прикрепление патогенов к эпителию кишечника. Промышленный синтез осуществляется прецизионной ферментацией с использованием генетически модифицированных непатогенных штаммов *E. coli* K-12, а также дрожжей вроде *Saccharomyces cerevisiae* и *Kluyveromyces lactis*. Подразделение Glycom компании DSM-Firmenich продолжило расширять свой портфель HMO в Азии, объявив в марте 2026 года о новых регуляторных одобрениях в Китае, Малайзии и Таиланде, охватывающих Glycare 3SL 9001 (3'-сиалиллактоза) и дополнительные продукты 2'-FL/DFL, LNT и натриевую соль 6'-SL для детского питания. FrieslandCampina Ingredients получила регуляторное одобрение своего ингредиента Aequival 2'-FL в Таиланде, расширив его применение от ароматизированных молочных напитков для детей старшего возраста до детских и последующих смесей. Glycosyn объявила в декабре 2024 года о доступности для лицензирования своих коммерческих высокотитражных производственных штаммов HMO и IP, охватывающих пребиотические, противовоспалительные и антиинфекционные применения, со штаммами, валидированными в крупном ферментационном масштабе для 2'-FL, LNT, 3'-SL и 6'-SL. Novonesis расширяет HMO за пределы детского питания в общее здоровье взрослых, нацеливаясь на применения для иммунитета, метаболизма и здоровья кишечника через жевательные конфеты, напитки, порошки и добавки, при поддержке собственной исследовательской программы, охватывающей тестирование in vitro, in vivo, на кишечных моделях и клинические испытания на людях. Основные направления олигосахаридов грудного молока: 1. **Инженерия штаммов фукозилтрансферазы:** встраивание генов L-фукозилтрансферазы (обычно из *Helicobacter pylori* или *Dictyostelium discoideum*) в штаммы-продуценты для синтеза фукозилированных HMO, таких как 2'-FL. 2. **Инженерия штаммов сиалилтрансферазы:** встраивание генов сиалилтрансферазы и оптимизация путей синтеза донора CMP-Neu5Ac (сиаловой кислоты) для сиалированных HMO, таких как 3'-SL и 6'-SL. 3. **Нокаут лактозного оперона:** удаление генов *lacZ*, *lacY* и *lacA* из генома штамма-продуцента, чтобы бактерия не могла расщеплять лактозу-акцептор, используя её исключительно как субстрат для навешивания сахаров. 4. **Очистка без эндотоксинов:** многостадийная ультрафильтрация, ионообменное обессоливание и обработка активированным углём, удаляющие бактериальные эндотоксины и остаточную ДНК для достижения пищевой чистоты. ### Секторальная цепочка создания стоимости ``` [Инженерные штаммы-продуценты] ──> [Прецизионная ферментация] ──> [Мембранная последующая очистка] │ │ │ (E. coli K-12 / (Лактоза + глюкоза (Фильтрация, улавливание S. cerevisiae) как субстраты) эндотоксинов, обессоливание, уголь) │ [Детские смеси / диетические добавки] <── [Сушка и кристаллизация] <── [Выпаривание и концентрирование] ``` ### Уровни цепочки создания стоимости | Уровень | Описание | Ключевые входы/выходы | |:---|:---|:---| | **Инженерия штамма** | Построение и оптимизация метаболических путей синтеза доноров сахаров и экспрессии чужеродных гликозилтрансфераз в клетках-продуцентах. | **Вход:** Инструменты редактирования генома, экспрессионные кассеты.
**Выход:** Стабильный инженерный штамм-продуцент HMO. | | **Ферментация** | Контролируемый биосинтез HMO в аэробных ферментерах с непрерывной подачей лактозы (акцептор) и глюкозы/глицерина (источник энергии/углерода). | **Вход:** Лактоза, глюкоза, соли, инокулят штамма.
**Выход:** Ферментационная жидкость с внеклеточными HMO. | | **Отделение биомассы** | Центрифугирование и микрофильтрация культуральной жидкости для полного удаления клеток штамма-продуцента перед последующей мембранной обработкой. | **Вход:** Ферментационная жидкость, центрифуга, установка микрофильтрации.
**Выход:** Бесклеточный осветлённый раствор HMO. | | **Последующая очистка** | Ультрафильтрация для удаления белков и ДНК штамма, деминерализация на ионообменных смолах, обесцвечивание активированным углём. | **Вход:** Осветлённый раствор HMO.
**Выход:** Обессоленный, очищенный, свободный от эндотоксинов раствор HMO. | | **Кристаллизация** | Вакуумное концентрирование очищенного раствора до пересыщения и селективная кристаллизация целевого HMO из остаточной свободной лактозы. | **Вход:** Очищенный концентрат HMO.
**Выход:** Ультрачистый кристаллический изолят HMO. | | **Сушка и упаковка** | Распылительная сушка или растворение/сушка кристаллического изолята в стерильных условиях, затем упаковка для B2B-дистрибуции. | **Вход:** Кристаллический изолят HMO, распылительная сушилка.
**Выход:** Белый мелкокристаллический порошок высокой чистоты (>95-98%), готовый к отгрузке. | Сквозные технологии сектора: - **Метаболическая инженерия нуклеотид-сахаров:** оптимизация внутриклеточных путей синтеза GDP-L-фукозы (de novo и salvage) для поддержания высокой скорости фукозилирования лактозы. - **Последующее обессоливание и ионный обмен:** многоступенчатые системы мембранного электродиализа и ионообменной хроматографии, полностью удаляющие соли, следовые нуклеиновые кислоты и эндотоксины из ферментированного раствора. - **Инженерия транспортёров-эффлюксеров:** генетическое встраивание специфических мембранных транспортёров в клетки-продуценты для активного вывода синтезированных HMO из цитоплазмы в культуральную среду, устраняя необходимость лизиса клеток. --- ## США США лидируют по объёму потребления HMO и глубине клинических исследований их влияния на здоровье младенцев, а также на метаболическую стабильность, когнитивные функции и здоровье ЖКТ взрослых. ### Одобрения GRAS FDA, внедрение HMO в Similac/Enfamil, готовые к лицензированию производственные штаммы Glycosyn - **Одобрения GRAS FDA:** США стали первой страной, одобрившей коммерческое использование HMO, при этом FDA выдало заключения GRAS (общепризнано безопасно) на 2'-FL, LNnT, 3-FL, LNT, 3'-SL и 6'-SL от ведущих мировых производителей. - **Массовое внедрение в детское питание:** крупнейшие американские бренды детских смесей (Similac от Abbott, Enfamil от Reckitt) полностью перевели свои премиальные линейки продуктов на рецептуры с обязательным добавлением 2'-FL и смесей HMO, приблизив их защитные свойства к золотому стандарту естественного вскармливания. - **Готовые к лицензированию штаммы Glycosyn:** объявила в декабре 2024 года о доступности для лицензирования своих коммерческих высокотитражных производственных штаммов HMO и IP, охватывающих пребиотические, противовоспалительные и антиинфекционные применения, со штаммами, валидированными в крупном ферментационном масштабе для 2'-FL, LNT, 3'-SL и 6'-SL. --- ## КНР Китай — крупнейший и наиболее быстрорастущий целевой рынок HMO в мире, при этом национальная политика здравоохранения напрямую движет стандартами фортификации отечественных детских смесей. ### Веха одобрения NHC 2023 года, одобрение 3'-SL в феврале 2026 года, наращивание отечественных ферментационных фаундри - **Веха одобрения NHC 2023 года:** Государственный комитет по делам здравоохранения Китая официально одобрил использование 2'-FL и LNnT в качестве пищевых фортификаторов в детских смесях в октябре 2023 года, вызвав немедленный запуск производства всеми ключевыми китайскими брендами детских смесей. - **Одобрение 3'-SL в феврале 2026 года:** NHC сделал очередной регуляторный шаг в феврале 2026 года, официально разрешив сиалированный олигосахарид 3'-сиалиллактозу для детского питания, учитывая критическую роль сиаловой кислоты в формировании нейронных связей и развитии мозга младенцев. - **Наращивание отечественных ферментационных фаундри:** китайские биотехнологические компании активно разрабатывают высокотехнологичные отечественные фаундри для ферментационного производства HMO, успешно разработав и сертифицировав собственные штаммы *E. coli* для синтеза 2'-FL, снижая зависимость от импортного сырья от западных производителей. --- ## ЕС Европейский союз — мировой ведущий R&D хаб исследований и синтеза HMO, с устоявшейся научной и производственной базой в Дании и Нидерландах. ### Расширение регуляторных одобрений DSM-Firmenich в Азии, одобрения Aequival FrieslandCampina, авторизация EFSA смеси из шести HMO - **Расширение регуляторных одобрений DSM-Firmenich в Азии:** подразделение Glycom компании DSM-Firmenich продолжило расширять свой портфель HMO в Азии, объявив в марте 2026 года о новых регуляторных одобрениях в Китае, Малайзии и Таиланде, охватывающих Glycare 3SL 9001 (3'-сиалиллактоза) и дополнительные продукты 2'-FL/DFL, LNT и натриевую соль 6'-SL для детского питания. - **Одобрения Aequival FrieslandCampina:** получила регуляторное одобрение своего ингредиента Aequival 2'-FL в Таиланде, расширив его применение от ароматизированных молочных напитков для детей старшего возраста до детских и последующих смесей, позиционируя себя как ведущего тайского поставщика, предлагающего как HMO, так и пребиотики GOS. - **Авторизация EFSA смеси из шести HMO:** все новые олигосахариды в ЕС проходят строжайшую процедуру оценки безопасности по регламенту о новых пищевых продуктах; на 2025-2026 годы EFSA одобрило расширенную смесь из шести ключевых HMO (2'-FL, 3-FL, LNT, LNnT, 3'-SL, 6'-SL) для детского и специализированного взрослого питания. --- ## Ведущие компании и научно-исследовательские институты | Компания / Институт | Страна | Ключевые продукты / платформы | Технологические особенности | Статус на 2026 год | |:---|:---|:---|:---|:---| | **DSM-Firmenich (Glycom)** | 🇨🇭 Швейцария | *Glycare 3SL 9001*, 2'-FL/DFL, LNT, 6'-SL | Новые регуляторные одобрения в Азии (март 2026) | commercial | | **Novonesis** | 🇩🇰 Дания | Форматы HMO для здоровья взрослых | Расширение в жевательные конфеты, напитки, порошки (2026) | commercial | | **FrieslandCampina Ingredients** | 🇳🇱 Нидерланды | *Aequival* 2'-FL | Одобрение детских/последующих смесей в Таиланде | commercial | | **Glycosyn** | 🇺🇸 США | Лицензируемые производственные штаммы HMO | IP высокотитражных 2'-FL/LNT/3'-SL/6'-SL (2024) | commercial | --- ## Технологический стек и инновации Синтез HMO представляет собой триумф метаболической инженерии и сложнейшего последующего процессинга: 1. **Генетическое конструирование путей:** - Фукозилированные HMO (например, 2'-FL) требуют встраивания генов L-фукозилтрансферазы (обычно из *Helicobacter pylori* или *Dictyostelium discoideum*) в клетку-хозяина (*E. coli*); сиалированные HMO (3'-SL, 6'-SL) требуют генов сиалилтрансферазы и оптимизированных путей синтеза донора CMP-Neu5Ac; блокирование распада требует полного удаления генов лактозного оперона (*lacZ*, *lacY*, *lacA*), чтобы штамм-продуцент использовал входящую лактозу исключительно как субстрат-акцептор, а не расщеплял её. 2. **Передовая последующая очистка:** - Бактериальный синтез в *E. coli* несёт риск загрязнения эндотоксинами (липополисахаридами клеточной стенки); достижение пищевой безопасности требует многократной нанопористой мембранной фильтрации (размер пор менее 1 кДа, ультрафильтрация) и сорбции на специальных активированных углях с контролируемым распределением пор, гарантируя полное отсутствие эндотоксинов и следов ДНК штамма. --- ## Цепочки создания стоимости и пайплайны производства ### Промышленный пайплайн прецизионного синтеза 2'-фукозиллактозы (2'-FL) ``` ┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐ │ 1. Оптимизация пути │ ───> │ 2. Аэробная ферментация │ │ донора фукозы │ │ на глюкозе и лактозе │ └───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐ │ 4. Сорбция эндотоксинов и │ <─── │ 3. Ультрафильтрация │ │ обессоливание смолами │ │ (отделение биомассы) │ └───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐ │ 5. Селективная │ ───> │ 6. Распылительная сушка │ │ кристаллизация 2'-FL │ │ и фасовка в биг-бэги │ └───────────────────────────┘ └───────────────────────────┘ ``` #### Этап 1: Метаболическая инженерия штамма Создаётся штамм *E. coli* K-12 с удалённым геном лактазы (*lacZ*) и встроенным геном альфа-1,2-фукозилтрансферазы; оптимизируется экспрессия ферментов синтеза GDP-L-фукозы из фруктозо-6-фосфата (путь de novo) для создания избыточного пула доноров фукозы в цитоплазме. #### Этап 2: Аэробная ферментация в режиме fed-batch Процесс ведётся в высокоаэрируемом ферментере под давлением для максимального снабжения клеток кислородом; в качестве источника энергии непрерывно подаётся глюкоза; после достижения необходимой концентрации биомассы в среду вносится лактоза (акцептор); бактерии активно транспортируют лактозу внутрь клетки, где ферментативное присоединение фукозы образует 2'-FL, выводимую из клетки через белки-транспортёры. #### Этап 3: Ультрафильтрация (отделение биомассы) Культуральная жидкость проходит через центрифугу и систему микрофильтрации для полного отделения бактериальных клеток; полученный прозрачный раствор подаётся на каскад ультрафильтрации (мембраны 5-10 кДа) для удаления растворённых белков, ферментов и остаточных фрагментов нуклеиновых кислот бактерий-продуцентов. #### Этап 4: Сорбция эндотоксинов и обессоливание смолами Раствор сахаров пропускается через колонны с катионо- и анионообменными смолами для деминерализации, затем через слой гранулированного активированного угля, селективно сорбирующего пигменты, побочные метаболиты и следовые количества липополисахаридных эндотоксинов, обеспечивая кристальную прозрачность раствора. #### Этап 5: Селективная кристаллизация 2'-FL Очищенный раствор 2'-FL концентрируется в многокорпусном вакуум-выпарном аппарате до пересыщения; вносятся затравочные кристаллы, и при контролируемом охлаждении происходит кристаллизация ультрачистой 2'-фукозиллактозы, отделяющая целевой продукт от остаточной свободной лактозы в маточном растворе. #### Этап 6: Распылительная сушка и фасовка в биг-бэги Кристаллическая масса растворяется в деионизованной воде и подаётся на распылительную сушку в стерильных условиях класса чистоты ISO D; высушенный мелкокристаллический порошок 2'-FL с чистотой более 98% и влажностью менее 4% упаковывается в герметичные B2B крафт-мешки с полиэтиленовым вкладышем для отгрузки производителям детских смесей.