Клеточная терапия аутоиммунных заболеваний

Название вводит в заблуждение существенным образом. От мезенхимальных стромальных клеток, вводимых при аутоиммунных и воспалительных болезнях, не ждут ни приживления, ни дифференцировки, ни замещения ткани. Исследования распределения показывают, что при внутривенном введении они застревают в капиллярном русле лёгких за минуты — это крупные адгезионные клетки в сосуде уже их самих — и в основном исчезают за сутки-двое. Любое объяснение клинического эффекта обязано с этим согласовываться.

Иммуномодуляция и требование лицензирования#

Подходящий механизм — паракринный и непрямой. Мезенхимальные клетки выделяют индоламин-2,3-диоксигеназу, простагландин E2, TGF-β, TSG-6 и оксид азота, которые подавляют пролиферацию T-клеток, сдвигают макрофаги к регуляторному фенотипу и индуцируют регуляторные T-клетки. Существенно, что эта активность не постоянна: её нужно включить. Действие интерферона-γ вместе с TNF-α резко повышает экспрессию IDO и остальной супрессорной программы. В спокойной среде такая клетка делает немного; та же клетка в воспалённой становится сильным иммуносупрессором.

Вторая линия рассуждений идёт дальше и считает гибель клеток частью механизма. В работе 2017 года показано, что мезенхимальные клетки убиваются цитотоксическими клетками реципиента, апоптотические тельца поглощаются моноцитами хозяина, и те приобретают иммунорегуляторный фенотип; больные, чьи клетки введённые МСК не убивали, ответа не давали. Если это верно, действующим началом оказывается реакция хозяина на гибнущую аллогенную клетку, что меняет представление о продукте целиком.

Оба объяснения предсказывают одну и ту же клиническую картину: эффективность следует за воспалительным состоянием реципиента. Это согласуется с тем, что одобрения сосредоточены в острых, сильно воспалённых показаниях — стероид-рефрактерная реакция «трансплантат против хозяина», местное введение при перианальных свищах болезни Крона, — и с длинным рядом нейтральных результатов при спокойном хроническом аутоиммунитете.

Регуляторные T-клетки — другая ставка#

Терапия регуляторными T-клетками не паракринная. Клетки должны сохраняться и подавлять антигенспецифично: через CTLA-4 снимать костимуляторные молекулы, поглощать IL-2, выделять IL-10 и TGF-β. Проблем здесь две — устойчивость линии, поскольку в воспалённой среде экспрессия FOXP3 теряется и супрессор превращается в эффектор, и специфичность, так как поликлональные регуляторные клетки подавляют без разбора. Регуляторные клетки с химерным антигенным рецептором решают вторую задачу, направляя подавление на выбранный тканевый антиген.

Нерешённое — это тест на активность#

У обоих классов общий дефект, во многом объясняющий разнобой результатов: нет валидированного теста активности, предсказывающего клинический эффект. Препараты мезенхимальных клеток различаются по ткани-источнику, донору, числу пассажей и среде наращивания, а клетки, неразличимые по стандартной панели поверхностных маркеров, заметно расходятся по секреторному поведению. Поскольку продукт задан преимущественно процессом, изменение производства есть смена препарата, и исследования из разных лабораторий могут проверять не одно и то же.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток стоит отдельно. Там замысел — настоящая перезагрузка иммунитета: лимфоаблация и последующее восстановление нового репертуара, а результат оплачивается реальной токсичностью и смертностью, связанной с режимом кондиционирования.

Смежная статья: /technology/stem-cell-therapy-autoimmune/.