Валидация процессов и квалификация оборудования

Валидация выглядит бумажной работой, а по существу является статистическим рассуждением. Возьмём два свойства, которые обязан иметь стерильный биопрепарат: стерильность и отсутствие посторонних вирусов. Оба относятся к редким событиям. Испытание на стерильность исследует около двадцати единиц; если бы заражена была одна из тысячи, оно почти всегда прошло бы успешно. У вирусного анализа есть предел обнаружения, а отсутствие сигнала ниже этого предела — не отсутствие вируса. Выборка не может дать нужную заявлению достоверность, не израсходовав серию. Значит, гарантия должна приходить из другого места — из свидетельств, что процесс, выполненный по замыслу, не способен породить дефект со значимой частотой.

Ради чего на самом деле три стадии

Руководство FDA по валидации процессов 2011 года перестроило область вокруг жизненного цикла, и логика трёх стадий скорее доказательная, чем процедурная. Стадия 1, разработка процесса, устанавливает, какие свойства продукта клинически значимы и какие параметры процесса на них влияют, — ту связь критических показателей качества с критическими параметрами процесса, которую ICH Q8 и Q11 формализуют как пространство проектирования. Без этой карты последующим стадиям нечего удерживать постоянным. Стадия 2, квалификация эксплуатационных характеристик процесса, показывает на коммерческом масштабе и на коммерческом оборудовании, что процесс воспроизводимо остаётся внутри заданных границ; число прогонов есть функция изменчивости процесса и накопленного знания, а не пришедшее ему на смену правило «трёх серий». Стадия 3, непрерывная верификация, рассматривает процесс как систему под статистическим контролем и следит за воспроизводимостью во времени — именно здесь и ловится дрейф.

Под этим лежит квалификация оборудования. Монтажная, функциональная и эксплуатационная квалификации отвечают на разные вопросы: то ли это, что было специфицировано; делает ли оно заявленное во всём диапазоне; делает ли оно это с данным продуктом. Третий ответ из первых двух не следует.

Откуда берутся цифры

Два примера показывают, что критерии приемлемости выводятся, а не наследуются. Пределы для валидации очистки прежде задавались эмпирическими правилами: тысячная доля терапевтической дозы или десять миллионных долей. Руководство EMA 2014 года по общим производственным площадкам заменило их пределами на основе оценки риска для здоровья — допустимой суточной экспозицией, выведенной токсикологически из собственного уровня ненаблюдаемого эффекта вещества. Произвольное число превращается в обоснованное, но весь аргумент переносится на полноту смыва: предел ничего не значит, если извлечение остатка с поверхности само не измерено.

Второй пример — вирусная очистка. Её заявляют как сумму логарифмов снижения на ортогональных стадиях: инактивация при низком pH, обработка растворитель-детергент, нанофильтрация, хроматографическое разделение. Складывать их правомерно только тогда, когда механизмы действительно независимы; две стадии, работающие по гидрофобному распределению, суммы не дают, а стадия, идущая на исчерпанной ёмкости, даст заметно меньше валидированного значения.

Допущение, лежащее под всем

Оба этих заявления, как и большинство прочих, получают на масштабированных вниз моделях — маленькой колонке, лабораторном фильтре, — потому что вносить вирус в коммерческую серию нельзя. Вся конструкция опирается на репрезентативность такой модели, а она демонстрируется сопоставлением параметров и характеристик, но строго не доказывается. Кроме того, валидация подтверждает процесс в том виде, в каком он был выполнен. Смена поставщика сырья, партии сорбента или времени выдержки способна разрушить рассуждение, не нарушив ни одного критерия приемлемости, — поэтому истинность заявления удерживает управление изменениями, а не отчёт о валидации.