Микробиомные терапевтики и живые биопрепараты

Живой биотерапевтический препарат — лекарство, действующее начало которого есть живой организм или определённое сообщество организмов. Это странный тип лекарства: введённая доза не равна полученной экспозиции, потому что организмы могут размножиться, могут не закрепиться и действуют в основном не связыванием рецептора, а изменением химии целого компартмента.

Колонизационная резистентность на языке химии#

Единственное показание с хорошо описанным механизмом — рецидивирующая инфекция Clostridioides difficile, и ключевая химия здесь — жёлчные кислоты. Печень выделяет первичные жёлчные кислоты, прежде всего холевую и хенодезоксихолевую, связанные с глицином или таурином. Таурохолат — физиологический герминант спор C. difficile: спора, встретив его в тонкой кишке, прорастает в токсинпродуцирующую вегетативную форму. В здоровой толстой кишке небольшая гильдия комменсалов, в первую очередь Clostridium scindens и родственные виды с индуцируемым жёлчными кислотами опероном, снимает конъюгацию и проводит 7α-дегидроксилирование первичных кислот во вторичные — дезоксихолат и литохолат, — которые подавляют и прорастание, и рост вегетативных клеток.

Антибиотики широкого спектра эту гильдию убирают. Пул жёлчных кислот остаётся первичным, прорастанию ничто не мешает, следует рецидив. Возвращение гильдии возвращает превращение, и эффект измеряется как сдвиг профиля жёлчных кислот в кале. Два одобренных в США продукта используют именно это: ректальная суспензия фекальной микробиоты и пероральный очищенный споровый препарат фирмикутов. Второй сделан на спорах намеренно: они переживают и обработку этанолом, убирающую вегетативные патогены, и прохождение желудка.

Рядом работает конкуренция за питательные вещества. Нарушение сообщества высвобождает слизистые сахара — сиаловую кислоту и фукозу, отщепляемые остаточными бактериальными сиалидазами и фукозидазами, — которыми C. difficile и питается; восстановленное сообщество занимает эту нишу обратно. Короткоцепочечные жирные кислоты из сбраживания клетчатки, прежде всего бутират, кормят колоноциты и удерживают эпителий в состоянии гипоксии, что само по себе подавляет факультативные анаэробы, разрастающиеся при дисбиозе.

Почему перенос на другие болезни труден#

Поле ограничено с трёх сторон. Первое — приживление. Закрепится ли введённый штамм, зависит от того, свободна ли его метаболическая ниша, от резидентного сообщества и от питания хозяина; реципиенты различны, и фиксированная доза даёт переменную колонизацию. Антибиотик или подготовка кишечника перед введением — это по сути расчистка ниши, и работает она лучше в разрушенном кишечнике, чем в целом. Именно поэтому первой поддавшейся мишенью стала болезнь разрушенного сообщества.

Второе — причинность. Связей между составом сообщества и болезнью найдено множество, и почти все они ненаправленные: воспаление перестраивает микробиоту не менее охотно, чем микробиота вызывает воспаление. Интервенционные исследования при воспалительных заболеваниях кишечника и в сопровождении иммуноонкологии дали сигналы, но второго показания с ясностью истории про жёлчные кислоты у поля пока нет.

Третье — определение и производство. Консорциум обязан быть воспроизводимым: идентичность на уровне штамма, счёт живых клеток, строго анаэробная работа, стабильность живого продукта при хранении. Регуляторы рассматривают такие препараты как живые лекарства с обязательной геномной характеристикой и проверкой на антибиотикорезистентность, а не как пищевые добавки, и в этом различии лежит основная часть издержек отрасли.

Смежная статья: /technology/microbiome-therapeutics-lbps/.