Разработка лекарств и вакцин

Разработку часто описывают как регуляторную полосу препятствий. Точнее считать её последовательностью экспериментов, выстроенных так, чтобы как можно меньше людей столкнулось с неверным ответом, а её отсев — высказыванием о биологии, а не о бумагах. Анализы больших когорт кандидатов устойчиво дают около одного одобрения на десять молекул, вошедших в первую фазу, причём самая крупная потеря приходится на вторую фазу — первый момент, когда эффективность действительно проверяют на больных.

Почему умирают во второй фазе

Первая фаза спрашивает, что организм делает с препаратом и какая доза переносима; ответ получают на десятках участников, и обычно получают. Вторая фаза спрашивает, меняет ли механизм течение болезни, — а прежде на этот вопрос отвечали только модели. Слабое звено здесь предсказательная сила животных моделей: индуцированное состояние у инбредного грызуна разделяет с человеческой болезнью фенотип, но не обязательно причинную структуру, и мишень, подтверждённая в такой постановке, может быть безупречно поражена у человека без клинической пользы. Современная практика разводит два типа провала, требуя доказательств взаимодействия с мишенью — визуализации занятости рецептора, фармакодинамического биомаркера, — чтобы отрицательный результат отличал «не та мишень» от «недостаточная экспозиция».

Вторая постоянная причина — экспозиция. Значение имеет не введённая доза, а профиль концентрации во времени в месте действия; значительная часть первой и второй фаз существует ради построения зависимости экспозиция—эффект, из которой выбирают дозу для третьей фазы. Доза, назначенная по максимальной переносимости, а не по охарактеризованной кривой, — хорошо задокументированный источник избыточной токсичности, и регуляторы прямо подталкивают к рандомизированному сравнению доз до подтверждающих исследований.

Что даёт рандомизация

Подтверждающие исследования велики не потому, что данных всегда лучше побольше, а потому, что искомые эффекты малы по сравнению с разбросом исхода; число участников вытекает из ожидаемой частоты событий и величины эффекта, который имеет смысл обнаружить. Рандомизация и ослепление нужны, чтобы группы были сопоставимы во всём, кроме вмешательства; когда ослепление рушится — как бывает с препаратами, дающими очевидные субъективные ощущения, — сопоставимость нарушается в сторону завышения эффекта.

Выбор конечной точки — место, где видна интеллектуальная честность программы. Суррогатная точка правомерна, только если воздействие на неё надёжно сдвигает клинический исход; известны случаи, когда лечение улучшало суррогат и ухудшало выживаемость. Ускоренные процедуры в основных юрисдикциях допускают одобрение по суррогату именно ради скорости и именно поэтому сопровождаются обязательством подтвердить результат.

Вакцины — другой тип вывода

Исследование эффективности вакцины управляется событиями: конечная точка — инфекция или заболевание в популяции, поэтому результат приходит ровно с той скоростью, с какой циркулирует возбудитель, и сроки задаёт эпидемиология, а не набор участников. Там, где установлен коррелят защиты — титр антител, надёжно предсказывающий защищённость, — последующие продукты регистрируют иммунологическим мостиком к этому корреляту, а не новым исследованием эффективности. Где коррелята нет, короткого пути тоже нет, и именно это сильнее всего определяет срок появления новой вакцины.

Смежная статья: /technology/drug-vaccine-development/.