Конъюгаты антитело—лекарство

Конъюгат антитело—лекарство — это попытка снять главную проблему химиотерапии: цитостатик убивает делящиеся клетки, не спрашивая, к какой ткани они принадлежат. Избирательность переносится с самой молекулы на способ её доставки. Конструкция состоит из трёх частей, и антитело в ней — наименее интересная.

Путь, который должен пережить полезный груз

Антитело связывает поверхностный антиген, комплекс интернализуется, везикула созревает до лизосомы, и там либо расщепляется линкер, либо протеолизу подвергается всё антитело, а груз освобождается внутри клетки. Каждый шаг работает как фильтр. Мишень обязана интернализоваться: антиген, который сидит на мембране и не уходит внутрь, — плохая мишень для ADC, сколь бы обильным он ни был. HER2, TROP2, нектин-4 и CD30 используются именно потому, что они уходят внутрь, а не просто потому, что их много.

Эффективность этого пути крайне низка. Работы по биораспределению в солидных опухолях устойчиво показывают, что до опухоли доходят единицы процентов введённой дозы антитела, а интернализуется лишь часть из них. Поэтому в ADC ставят не обычные химиопрепараты, а сверхактивные агенты — ауристатины, майтанзиноиды, калихеамицин, аналоги камптотецина — с субнаномолярной цитотоксичностью, слишком ядовитые для самостоятельного системного введения.

Линкер и есть конструкция

Поле зажато между двумя противоположными отказами. Слишком стабильный линкер отдаёт мало препарата там, где нужно; слишком лабильный теряет груз в кровотоке и воспроизводит обычную ненаправленную химиотерапию. Расщепляемые линкеры эксплуатируют разницу между компартментами: дипептид валин—цитруллин в брентуксимаб ведотине режет лизосомальный катепсин B, а гидразонные и дисульфидные связи отвечают на кислотность эндосомы или внутриклеточный глутатион. Нерасщепляемые — например тиоэфир в трастузумаб эмтанзине — требуют полного катаболизма антитела и высвобождают заряженный аддукт с лизином или цистеином, который не проходит через мембрану.

Из этой разницы следует наличие или отсутствие эффекта свидетеля. Проницаемый для мембран груз диффундирует в соседние антиген-негативные клетки и убивает их тоже; поэтому расщепляемые конъюгаты с липофильным грузом работают в гетерогенных опухолях и даже при низкой экспрессии мишени. По той же причине они менее избирательны.

Соотношение препарат/антитело — тот же компромисс в другой переменной. Высокая загрузка даёт больше груза на одно связывание, но повышает гидрофобность, склонность к агрегации и печёночный клиренс; сайт-специфическая конъюгация появилась потому, что неупорядоченная химия по цистеинам или лизинам даёт смесь форм с разным поведением в организме.

Где на самом деле потолок

Дозолимитирующая токсичность одобренных ADC объясняется в основном грузом, освободившимся не там, где задумано, а не экспрессией антигена в здоровой ткани. Ауристатиновые конъюгаты дают периферическую нейропатию и нейтропению; поражение поверхности глаза у части майтанзиновых и MMAF-конъюгатов отражает захват быстро обновляющимся эпителием роговицы; интерстициальная болезнь лёгких — признанный, внесённый в инструкцию и иногда смертельный риск дерукстекановых конъюгатов, механистически объяснённый до сих пор неполно. Резистентность устроена так же: снижение экспрессии антигена, нарушение интернализации или внутриклеточного трафика, дисфункция лизосом, экспрессия помп оттока против груза — каждый механизм ломает свой шаг, и смена класса груза нередко полезнее смены мишени.

Смежная статья: /technology/antibody-drug-conjugates-adcs/.