ИИ-дизайн лекарств и приложения AlphaFold

Идея, лежащая под предсказанием структуры, старше машинного обучения, которое её наконец использовало. Если два остатка соприкасаются в свёрнутом белке, мутация в одном из них, разрушающая контакт, переносима только тогда, когда во втором появляется компенсирующая замена. За сотни миллионов лет и тысячи гомологов это ограничение оставляет статистический след: пары колонок в множественном выравнивании, которые изменяются согласованно. Достаточно глубокое выравнивание позволяет восстановить карту контактов — а вместе с ней, в первом приближении, и укладку — из одной только последовательности.

Что AlphaFold делает с этим сигналом#

Прорыв AlphaFold2 состоял не в открытии коэволюции, а в отказе считать её отдельным этапом. Блок Evoformer гоняет информацию между представлением выравнивания и парным представлением «остаток — остаток», затем структурный модуль расставляет атомы прямо в трёхмерном пространстве, и вся сеть рециклируется через собственный выход. На CASP14 в 2020 году медианная точность по остову перешла рубеж порядка 1 Å — сопоставимо с экспериментальной погрешностью для многих мишеней, — и сорокалетняя эталонная задача поля перестала быть открытой. AlphaFold 3 распространил ту же архитектуру, добавив диффузионный генератор, на комплексы с нуклеиновыми кислотами, ионами и малыми молекулами.

Два свойства ограничивают всё дальнейшее. Модель выдаёт пооставочную уверенность pLDDT, и она откалибрована честно: низкий pLDDT обычно означает, что участок действительно неупорядочен, а не плохо смоделирован — полезный ответ, но не структура. И выход — это одна статическая конформация, смещённая к тому состоянию, в котором кристаллизовались гомологи выравнивания. Фармакологически интересны как раз подвижные белки: аллостерические переключатели, скрытые карманы, активные и неактивные состояния киназ. Предсказание, называющее одно из этих состояний, не сообщает, какое из них должен увидеть препарат.

Энергетический барьер#

Более жёсткое ограничение — термодинамическое. Аффинность зависит от свободной энергии экспоненциально, поэтому при температуре тела ошибка около 1,4 ккал/моль — малая доля одной водородной связи — сдвигает предсказанную константу на порядок. Эмпирические скоринговые функции докинга к такой точности не приближаются и никогда на неё не проектировались: они ранжируют позы, а не измеряют связывание. Строгие алхимические методы, прежде всего расчёт возмущения свободной энергии, действительно выходят на уровень около 1 ккал/моль на конгенерных сериях — но лишь при верной стартовой позе, достаточной выборке конформаций белка и часах GPU на соединение. Предсказание структуры удешевило геометрию и оставило энергетику дорогой; отсюда и реальный выигрыш — в приоритизации того, что синтезировать из миллиарда перечисленных соединений, а не в отмене синтеза.

Где на самом деле потолок#

У генеративной химии ограничение родственное: модель, обученная на известных молекулах, воспроизводит смещения известных молекул, а предложенное всё ещё должно быть синтезируемо за конечное число стадий. Но глубже лежит другое: клиническая отсеваемость — не задача химии. Большинство кандидатов проваливается потому, что мишень оказалась не движущей болезнь, или из-за токсичности, которую структура целевого белка не предсказывает вовсе. Лучшие молекулы против неверной гипотезы проваливаются быстрее, а не реже. Регуляторы говорят примерно то же: и дискуссионный документ FDA по ИИ/МО в разработке лекарств, и рефлексивный документ EMA сосредоточены на прозрачности и валидации моделей, а не на замене эксперимента расчётом.