Цифровые двойники пациента и виртуальные исследования

Термин «цифровой двойник» покрывает две принципиально разные вещи, и различать их важнее, чем определять сам термин. Одна — механистическая модель физиологии, выведенная из уравнений сохранения. Другая — статистический прогноз траектории пациента, выученный из исторических данных. Работают они по-разному и ограничены по-разному.

Механистическая ветвь: физиология как система резервуаров

Физиологически обоснованная фармакокинетика (PBPK) описывает организм как набор соединённых кровотоком компартментов, соответствующих реальным органам. Параметры модели — не подгоночные коэффициенты, а измеримые величины: объёмы органов, скорости перфузии, доля свободного вещества в плазме, коэффициенты распределения ткань–плазма, содержание изоферментов цитохрома P450 и транспортёров в печени и кишечнике. Именно поэтому такая модель экстраполируется туда, где данных нет: чтобы предсказать концентрацию у пациента с почечной недостаточностью или у трёхлетнего ребёнка, меняют физиологический параметр, а не перенастраивают модель. На этом основании регуляторы принимают PBPK для обоснования лекарственных взаимодействий и педиатрических доз — FDA выпустило руководство по формату и содержанию таких анализов в 2018 году. Более крупная версия того же подхода — количественная системная фармакология, где к кинетике добавляется механизм действия на уровне путей передачи сигнала.

Статистическая ветвь: снижение дисперсии, а не подмена контроля

Второй подход берёт исторические контрольные группы, обучает на них модель прогноза индивидуальной траектории и подставляет прогноз в анализ рандомизированного исследования как ковариату. Ключевой момент — что именно при этом выигрывается. Прогноз объясняет часть межиндивидуальной вариабельности исхода, остаточная дисперсия падает, и требуемый размер выборки уменьшается при сохранении мощности. Рандомизация остаётся, контрольная группа остаётся, а несмещённость сохраняется потому, что модель обучена без доступа к данным текущего исследования и к распределению по группам. Европейское агентство по лекарственным средствам выпустило по этому методу квалификационное заключение в 2022 году. Полностью синтетическое плечо — другой случай: оно вносит все смещения внешнего контроля, от изменения стандарта терапии до различий в критериях включения.

Где проходит предел

Формальный предел один и он общий для обеих ветвей: модель верифицируется только внутри области применимости, для которой она откалибрована и проверена. Инженерная формализация этого требования существует — стандарт ASME V&V 40 задаёт, как соотнести глубину верификации и валидации с последствиями решения, принимаемого на основании модели, и он используется как рамка для медицинских изделий.

Отсюда следуют два ограничения, которые продуктовая риторика обычно смазывает. Первое — идентифицируемость: механистическая модель с сотнями параметров и десятком наблюдаемых величин допускает множество наборов параметров, одинаково хорошо описывающих данные и по-разному экстраполирующихся. Второе — виртуальный пациент не является источником сведений об эффекте препарата: он воспроизводит распределения, заложенные в обучающие данные, поэтому редкая токсичность, отсутствующая в исходной выборке, не появится и в симуляции. Модель сокращает исследование; заменить экспериментальное сравнение она не может.