Биосинтетические специальные химикаты

Специальные химикаты — малотоннажные дорогие молекулы, продаваемые за то, что они делают, а не по тоннам. Часть из них теперь получают биологически, часть нет, и выбор здесь не идеологический: его решают вполне конкретные структурные свойства.

Где лучше химия#

Синтетическая химия чрезвычайно хороша в простых, термодинамически выгодных превращениях при высокой концентрации: нитрование, этерификация, гидрирование, полимеризация. Она идёт при высокой загрузке субстрата в органическом растворителе, поэтому реакторы малы относительно выпуска, а разделение просто, поскольку продукт концентрирован.

Для малой ахиральной структурно простой молекулы химия обычно выигрывает вчистую. Ферментация выдала бы её разбавленной в водной культуральной жидкости, полной биомассы, и разделение стоило бы дороже синтеза.

Где выигрывает биология#

Сравнение переворачивают три структурные особенности.

Стереоцентры. У молекулы с несколькими центрами хиральности много возможных стереоизомеров, а нужен обычно один. Химический синтез управляет стереохимией хиральными катализаторами, вспомогательными группами или расщеплением рацемата — и каждое добавляет стадии, а расщепление выбрасывает как минимум половину вещества. Ферменты являются хиральными катализаторами по устройству: активный центр связывает одну конфигурацию и не связывает её зеркальный образ, поэтому избирательность даётся даром, а не конструируется. Чем больше стереоцентров, тем больше преимущество.

Региоселективное окисление неактивированной связи C–H. Поставить гидроксил у одного конкретного атома углерода в молекуле, где много похожих атомов, — одна из самых трудных задач синтетической химии, обычно требующая защитных групп на всём, что трогать не надо: стадии, ничего не добавляющие продукту и потом снимаемые. Цитохромы P450 делают это, удерживая субстрат в фиксированной ориентации, так что до реакционноспособного оксоферрильного центра дотягивается лишь одна связь. Позиционный контроль геометрией, а не защитой, — крупнейшее структурное преимущество биологии.

Циклические системы и длинные конвергентные маршруты. Там, где химическому маршруту нужны пятнадцать стадий с выходом меньше единицы каждая, суммарный выход обрушивается мультипликативно. Метаболический путь делает ту же работу в одном аппарате.

Потолок, которого не обойти#

Выход из сахара ограничен балансом электронов. Превращение сахара в продукт более восстановленный, чем сахар, — терпен, жирную кислоту, углеводород — требует восстановительных эквивалентов, а их получение означает сжигание части углерода до CO₂. Поэтому у сильно восстановленной мишени теоретический углеродный выход ниже, чем у окисленной, ещё до всякой неэффективности. Это задаёт верхнюю границу, к которой штаммовая инженерия способна приближаться и которую не может превзойти, — и поэтому публикуемые прогнозы выхода стоит сверять со стехиометрией пути, а не принимать как намерения.

Почему разбавленность стоит денег#

Затраты на разделение растут с количеством вещества, которое приходится обработать на единицу продукта. При 1 г/л тонна продукта означает работу с тысячей тонн культуральной жидкости, при 100 г/л — с десятью. Титр поэтому окупается дважды: больше продукта и меньше того, из чего его надо выделять. Именно титр, а не новизна пути, и решает, коммерческий ли маршрут.

Летучие и гидрофобные продукты отчасти уходят от этого отводом на месте во вторую фазу. Водорастворимые не уходят, и для них цепочка разделения обычно и определяет себестоимость.