Олигосахариды грудного молока

Грудное молоко содержит большое количество сложных олигосахаридов — по массе больше, чем белка. Младенец их не переваривает: они проходят тонкую кишку практически нетронутыми. Компонент в такой концентрации, обходящийся матери реальными метаболическими затратами и не всасываемый младенцем, требует объяснения, и объяснений два.

Строение

Все HMO построены на лактозном ядре, удлинённом звеньями N-ацетиллактозамина и украшенном остатками фукозы или сиаловой кислоты. Из этой простой грамматики вырастает очень большое разнообразие — охарактеризовано порядка двухсот структур, — среди которых у большинства женщин самым обильным является 2′-фукозиллактоза, а рядом стоят лакто-N-неотетраоза и сиалиллактозы.

Украшение не одинаково у разных женщин. Фукозилирование зависит от гена FUT2: женщины-несекреторы, носящие неактивные аллели, производят мало 2′-фукозиллактозы или не производят её вовсе, компенсируя это другими HMO. Примерно пятая часть многих европейских популяций — несекреторы, и доля существенно меняется в зависимости от происхождения. Единого человеческого профиля HMO поэтому не существует, и это важно, когда ингредиент смеси описывают как совпадающий с грудным молоком.

Механизм первый: избирательное кормление

HMO доходят до толстой кишки непереваренными и там сбраживаются — но лишь организмами, оснащёнными для этого. Яснее всего случай Bifidobacterium longum subsp. infantis: он несёт особый генный кластер, кодирующий транспортёры и внутриклеточные гликозидазы, которые импортируют HMO целиком и расщепляют их внутри клетки, а не снаружи.

Ключевая деталь — импорт до расщепления. Продукты распада не выбрасываются в общую среду, поэтому организм не кормит соседей. Это частный канал питания, и он объясняет, как один субстрат способен сместить состав целого микробного сообщества в сторону одного рода. Сбраживание затем даёт короткоцепочечные жирные кислоты и подкисляет толстую кишку, что дополнительно невыгодно многим патогенам.

Механизм второй: ложные мишени

Многие кишечные патогены и вирусы начинают инфекцию со связывания гликанов на поверхности клеток хозяина. HMO являются растворимыми структурными подобиями этих гликанов. Патоген, связавший свободный HMO в просвете кишки, связал то, что будет выведено, — а адгезия является предпосылкой колонизации и инвазии.

Это механизм конкурентного ингибирования, не требующий никакой антимикробной активности, и он хорошо показан in vitro и на моделях животных для ряда патогенов.

Как их получают

Химический синтез таких структур в пищевом масштабе непрактичен, поэтому производство ведут инженерными E. coli или дрожжами, которым дают лактозу как акцептор, а донор фукозы или сиаловой кислоты обеспечивают встроенным внутриклеточным путём. Характерная стадия штаммовой инженерии здесь отрицательная: у хозяина удаляют собственные гены утилизации лактозы, так что он лактозу импортирует, но потребить не может, и она служит исключительно субстратом.

Поскольку обычный хозяин — грамотрицательная бактерия, выделение обязано убрать эндотоксин и остаточную ДНК до уровня, приемлемого для младенцев, — пищевое требование строже большинства.

Клинические данные неровны: механизмы прочны, а данные об исходах при внесении 2′-FL и LNnT в смеси показывают скорее умеренные сдвиги микробиоты стула и отдельных маркеров инфекции, чем крупную клиническую пользу. Перенос в добавки для взрослых опирается на ещё более слабые основания.